β-烯胺酮类化合物是重要的有机合成砌块,采用不同的还原方法可将β-烯胺酮还原为非常重要的1,3-胺基醇这一药物结构单元。

由于β-烯胺酮的完全共轭结构致使其活性很低，一般的还原剂很难将双键和羰基同时还原而得到1,3-胺基醇.截止到目前,β-烯胺酮的完全还原有三种方法:

(1)铑催化高压氢化，但是伴随着消除氮原子的反应,因而收率较低；

(2)采用Na/PrOH/THF体系；

(3)研究最多并常采用的还原体系为路易斯酸催化的硼氢化物,例如NaBH4/CH3SO3H，NaCNBH3/HOAc，NaBH4/HOAc，NaBH4/FeCl3，LiBH4/CeCl3，这些路易斯酸的作用提高了硼氢化钠的还原性,而使β-烯胺酮中的双键与羰基同时被还原。关于金属氢化物中还原性最高的氢化铝锂(LAH)还原β-烯胺酮的方法报道较少，且有争论。Walker认为氢化铝锂还原β-烯胺酮时,有时还原烯键为β-胺基酮,有时还原羰基为β-羟基烯胺,这取决于底物的分子结构即羰基碳和烯键的相对亲核性大小,并且认为由于底物分子中羟基与金属氢化物形成了不溶的金属络合物而沉淀下来,中断了β-胺基酮的进一步还原(Scheme1)。Martin等认为分子中的羟基对还原为β-胺基酮不起主要作用,主要是氢化铝锂对β-烯胺酮的1,4加成还原,羰基转变为烯醇盐而使反应中止,只有通过随后的水解重新释放出羰基而被另一分子的氢化铝锂还原为1,3-胺基醇(Scheme2),DeStevens等也认为氢化铝锂对β-烯胺酮的还原为1,4加成还原。

综上所述,氢化铝锂还原β-烯胺酮为1,3-胺基醇,只能采用两步还原的方法。我们认为只要底物β-烯胺酮的结构合适,氢化锂铝就能够一步还原β-烯胺酮为1,3-胺基醇,并且采取与路易斯酸催化的硼氢化物还原机理大致相同的路线,即首先还原烯键,然后再还原羰基。还原羰基的前提条件是首先形成的烯醇盐裂解为羰基,裂解的方式除了加活泼氢外,高温也许有助于裂解。这就激发了我们的兴趣,有必要对此进行深入研究和探讨。

在我们研究盐酸度洛西汀、盐酸托莫西汀和盐酸氟西汀类药物的合成新方法中,涉及到了将β-烯胺酮化合物3-二甲胺基-1-芳基-2-丙烯酮还原为1,3-胺基醇的合成新方法,并且重点研究了氢化铝锂的一步还原方法,得到了令人兴奋的结果,即在四氢呋喃中采用过量的氢化铝锂于回流下,将β-烯胺酮3-二甲胺基-1-芳基-2-丙烯酮高产率地一步还原为N,N-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺(Eq.1),本合成新方法为该类化合物的合成提供了一个有价值的途径。

1实验部分

1.1仪器与试剂

核磁共振谱采用Brucker300MHz型核磁共振仪测定,TMS为内标,CDCl3为溶剂.所有试剂均为分析纯试剂,使用前未经处理。