脯氨酸羟化酶抑制剂(prolinehydroxylaseinhibitor,PHI)通过调控脯氨酸羟化酶(prolinehydroxylase,PHD)对缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)的羟基化作用，抑制HIF蛋白降解，维持HIF的生物学作用。HIF是哺乳动物缺氧反应体系最重要的调节因子，它通过作用于下游众多目标基因而产生不同的效应。因此，PHI通过对HIF的调节参与缺氧相关的一系列病理生理过程，在科研和临床上有着广泛的应用前景。本文对PHI的研究现状做一综述。

1.HIF

HIF是由a和b亚基组成的异源二聚体，两亚基均属于基础螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix,bHLH)-果蝇周期时钟蛋白/芳香烃受体核转移蛋白/果蝇专属蛋白(PER/ARNT/SIM,PAS)家族。HIF-b是结构亚基，在细胞内持续表达；HIF-a是功能亚基，决定了HIF的生物学活性，很不稳定，常氧条件下胞浆内极少测出。HIF有三种亚型，b亚基相同而a不同(即HIF-1a、HIF-2a和HIF-3a)，三者结构极为相似，但是各自功能仍有区别，其中HIF-1a研究得最为清楚。

HIF的靶基因有100余种，如促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)基因等。HIF通过缺氧应答元件(hypoxiaresponseelement,HRE)与靶基因结合，调控这些基因产生多种效应，如红细胞生成、细胞生长和凋亡、糖代谢、血管发生等。在O2、铁和2-酮戊二酸存在的条件下，HIF-a氧依赖降解结构域(oxygendependentdegradationdomain,ODDD)的特定脯氨酸残基被PHD羟化，ODDD与林希病肿瘤因子(productofvonHippel-Lindaudisease,pVHL)的b结构域结合，HIF-a-pVHL复合体由泛素-蛋白酶途径水解(图1)。2001年，Ivan等发现pVHL只能识别并结合特定脯氨酸残基被羟化的HIF-a，而催化该反应的正是PHD，因而PHD被认为是HIF降解反应的限速酶。

2.PHD

Bruick等发现线虫细胞中有一个蛋白质家族羟化其HIF-a；Epstein等则发现egl-9基因编码这个蛋白质家族；而Ivan等在人类基因中发现三个与egl-9同源的基因，即EGLN-1、EGLN-2和EGLN-3，所编码的蛋白质分别为PHD2、PHD1和PHD3。2002年Oehme报道了第四种PHD——PHD4，它也可羟化HIF-1aODDD的Pro-402和Pro-564，但是PHD4可能只在HIF-a过表达时发挥作用。目前的研究发现HIF-a是PHD惟一的底物。

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